Qualificação de Impurezas Não Mutagênicas
Entenda o que é qualificação de impurezas, estratégias adotadas e muito mais
De acordo com o International Council for Harmonisation (ICH), impureza é qualquer substância presente em uma formulação que não seja o Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) ou os excipientes. Essas impurezas podem se originar da degradação do IFA, da interação entre excipientes e IFA, do processo de fabricação ou até mesmo de contaminações externas.
Ainda, essas impurezas podem ou não apresentar caráter mutagênico, sendo que esse desfecho determina a maneira que vamos controlar essas impurezas e qual legislação será aplicada. As discussões a partir de agora serão relacionadas a impurezas não mutagênicas.
Produtos de Degradação
Entre os diversos tipos de impurezas, os produtos de degradação vêm recebendo destaque cada vez maior dado as recentes discussões da ANVISA.
Produtos de degradação podem ser definidos como uma impureza resultante de alterações químicas do IFA que surge durante a fabricação e/ou armazenamento do medicamento pelo efeito de fatores como luz, temperatura, pH e água, ou pela reação com um excipiente e/ou com a embalagem primária.
Durante o processo de desenvolvimento de formulação, diversas mudanças são realizadas para diminuir a suscetibilidade a degradação. Contudo, ainda sim pode ocorrer um aumento desses produtos de degradação ao longo do prazo de validade do produto, mesmo que em níveis abaixo dos limites analíticos.
Dessa forma, é necessário garantir que mesmo com essas mudanças a segurança, eficácia e qualidade do medicamento sejam preservadas. Para conseguir assegurar todos esses atributos, a regulamentação brasileira em associação com o ICH Q3B determinou limites e ações que devem ser tomadas, caso o determinado valor seja ultrapassado.
- limite de notificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ser reportado;
- limite de identificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ter sua estrutura química identificada;
- limite de qualificação: valor acima do qual um produto de degradação deverá ser qualificado.
Todos esses limites estão diretamente ligados a dose máxima diária de cada IFA.
Qualificação de impureza
Quando a concentração de uma impureza ultrapassa um determinado valor, uma das possíveis estratégias para lidar com a situação seria a qualificação desta impureza, ou seja, avaliar a toxicidade geral do composto e assim determinar um limite de segurança.
Durante muitos anos, essa etapa era realizada a partir de diversos estudos in vivo, o que demandava muito tempo alto custo, além da utilização de muitos animais.
Atualmente, a própria legislação brasileira (RDC 964/2025) descreve as condições em que uma impureza é considerada qualificada e o produto acabado, seguro. São elas:
- “o produto de degradação for um metabólito significativo encontrado durante estudos em humanos ou animais”;
- “a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de degradação estiverem de acordo com monografias vigentes de compêndios oficiais, referente ao produto objeto de análise, na forma farmacêutica e via de administração propostas para uso”;
- “a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de degradação estiverem adequadamente justificados em literatura científica”;
- “a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um produto de degradação não exceder a exposição demonstrada em estudos de toxicidade”
- “a exposição for igual ou inferior ao expresso na lista publicada em Instrução Normativa específica e suas atualizações”
- “a quantidade observada e o limite de aceitação proposto de um produto de degradação estiverem adequadamente justificados em literatura científica”
- “a quantidade observada e o limite de aceitação proposto para um produto de degradação não exceder a exposição demonstrada em estudos de toxicidade”
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