RDC 964/2025 e Guia 79: Guia Prático para a Nova Era dos Estudos de Degradação Forçada no Brasil
A vida nas indústrias farmacêuticas seria mais fácil se a degradação dos fármacos não fosse uma realidade. Estudos de degradação forçada, compatibilidade, estabilidade e tantos outros desapareceriam e o foco do desenvolvimento de um produto passaria a ser garantir que a formulação é adequada para que o composto ativo atinja o seu local de ação. Entretanto, lidar com a instabilidade dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) é uma realidade requerida por agências regulatórias e que possui um impacto fundamental na segurança e eficácia de um medicamento.
No cenário internacional, o ICH disponibiliza guias para a condução de estudos que sejam capazes de avaliar a estabilidade de um ativo, como o guia Q1A. Já no Brasil a avaliação das potenciais vias de degradação de fármacos é regida, principalmente, pelas RDCs 964/2025 (degradação forçada) e 318/2019 (estabilidade), além de guias complementares a essas regulamentações.
Para a avaliação de todas as possíveis vias de degradação de um fármaco, é possível argumentar que os estudos de degradação forçada são os mais relevantes. Neste caso, as condições drásticas a que o fármaco ou o medicamento é submetido promovem diversos tipos de reações químicas, ainda que alguns dos produtos de degradação identificados não sejam formados ao longo da vida útil do medicamento em condições usuais de armazenamento.
NA RDC 964/2025, a Anvisa solicita os seguintes estudos de degradação forçada: meio ácido, meio básico, meio oxidante (auto-oxidação, peroxidação e oxidação por metais), aquecimento, umidade e fotodegradação. Dada a diversidade de estruturas químicas dos fármacos disponíveis, as diferentes condições de estudo são adequadas para se compreender as potenciais vias de degradação.
Com base na estrutura típica de IFAs, a qual envolve a presença de vários heteroátomos (átomos de O, N e S, por exemplo), não é uma surpresa que reações de hidrólise sejam a principal via de degradação observada. Isso ocorre, pois os heteroátomos costumam estar presentes em grupos funcionais do tipo éster, amida, sulfonamidas e éteres, os quais são susceptíveis a reações com agentes nucleofílicos, como a água. Essa via de degradação costuma fragmentar a estrutura do ativo, de modo que os produtos de degradação são moléculas mais simples.
A oxidação, por sua vez, é a segunda via de degradação mais relevante para fármacos e envolve a reação do ativo com oxigênio, seja ele na forma atmosférica, peróxidos ou outras espécies reativas. Reações de oxidação costumam levar à formação de produtos de degradação com maior complexidade química, potencialmente envolvendo a adição de grupos funcionais novos na molécula. Por conta disso, esse tipo de reação torna-se especialmente relevante do ponto de vista toxicológico, dado que desfechos toxicológicos adicionais podem ser observados para o produto de degradação em função dos novos grupos funcionais.
Por fim, a interação do fármaco com os excipientes da formulação também é um tipo degradação altamente relevante. Eleger uma única reação representativa é uma tarefa praticamente impossível, dada a variedade estrutural dos excipientes associada à variedade do dos ativos. Ainda assim, reações típicas envolvem a amidação, esterificação, além de condensações aldólicas, que podem ocorrer via reações de Maillard. Assim como ocorre com as oxidações, é esperado que os produtos de degradação formados por reações fármaco-excipientes tenham uma estrutura molecular complexa, o que torna altamente relevante a avaliação de toxicidade destes compostos.
Com isso, é fácil de constatar que o conhecimento das vias de degradação de um produto é altamente relevante para garantir a eficácia, dado que a degradação reduz o teor do IFA no produto, e para garantir a segurança, dado que os produtos de degradação podem apresentar aspectos toxicológicos de risco. Neste sentido, a Spektra possui expertise no uso de ferramentas computacionais para auxiliar na predição, quantificação e avaliação de toxicológica de produtos de degradação, de modo a atender requisitos regulatórios, além de promover a segurança e a eficácia de produtos disponíveis no mercado.
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