Purga: uma ferramenta de gestão de risco baseada no conhecimento do processo
Dentro de uma rota sintética, sempre se busca atingir três objetivos fundamentais: máxima conversão dos reagentes em produto, uso eficiente de reagentes, solventes e adjuvantes, e mínima formação de subprodutos. Entretanto, a realidade de qualquer síntese orgânica é que nenhuma reação ocorre com rendimento absoluto, tornando inevitável a formação de impurezas de síntese em maior ou menor extensão.
Nesse contexto, as operações unitárias presentes ao longo do processo produtivo assumem um papel fundamental. Mais do que simples etapas de processamento, operações como extrações, cristalizações, centrifugações, destilações, evaporações e lavagens representam mecanismos eficientes para remover impurezas e aumentar a pureza dos intermediários e do produto final. Dessa forma, o controle da qualidade não depende exclusivamente da seletividade das reações químicas, mas também da capacidade do processo em eliminar compostos indesejáveis.
É nesse cenário que surge o conceito de purga. Derivada do latim purgāre — limpar, expurgar ou purificar — a purga consiste na redução ou eliminação de impurezas ao longo do processo de fabricação por meio da exploração de suas propriedades físico-químicas. Dependendo das características da impureza e das condições do processo, diferentes operações podem contribuir para sua remoção, permitindo a separação do produto desejado de contaminantes oriundos da síntese.
Sob a perspectiva regulatória, a purga pode ser definida como uma ferramenta técnico-científica que permite avaliar o potencial de remoção de uma impureza ao longo da rota sintética. Quando adequadamente demonstrada, essa capacidade de remoção pode justificar a redução ou até mesmo a ausência de monitoramento rotineiro da impureza na especificação final do produto. Para isso, é necessário compreender não apenas as propriedades físico-químicas da impureza, mas também em quais etapas ela pode ser introduzida, formada, transformada ou removida durante o processo produtivo.
Mas afinal, em que consiste a avaliação de purga?
A purga é uma abordagem semiquantitativa aplicada dentro de um contexto de gestão de risco e totalmente fundamentada no conhecimento do processo produtivo. A partir do entendimento da rota sintética e das características da impureza, torna-se possível estimar a capacidade das operações unitárias e etapas reacionais de reduzir sua concentração a níveis considerados seguros.
Como ilustrado na Figura 1, a avaliação inicia-se pela identificação da impureza e pela definição do limite toxicológico aceitável. Em seguida, realiza-se uma análise detalhada da rota sintética para compreender onde a impureza pode estar presente e quais oportunidades de remoção existem ao longo do processo. Essa etapa constitui a base do conceito de fate and purge, amplamente utilizado no contexto do ICH M7 para avaliar o comportamento das impurezas durante a fabricação.
Figura 1: Ciclo de avaliação de purga para demonstrar o controle de impurezas com base no conhecimento do processo.
O próximo passo consiste em avaliar os principais mecanismos responsáveis pela eliminação da impureza, representados na Figura 1 pelos pilares de reatividade, solubilidade e volatilidade. Impurezas altamente reativas podem ser consumidas durante etapas químicas subsequentes; compostos com comportamento de solubilidade distinto do produto podem ser removidos por cristalização ou lavagem; e substâncias mais voláteis podem ser eliminadas por evaporação ou destilação. A combinação desses mecanismos resulta no cálculo do fator de purga teórico, que representa a capacidade estimada do processo em remover a impureza.
Uma vez calculada a purga teórica, ela deve ser comparada à purga requerida, ou seja, a redução necessária para garantir que os níveis finais permaneçam abaixo do limite aceitável. Essa comparação constitui o principal ponto decisório apresentado no ciclo da Figura 1. Quando a purga estimada é superior à purga necessária e existe embasamento científico suficiente para suportar as premissas adotadas, pode-se justificar uma estratégia de controle baseada no processo, alinhada aos princípios da Opção 4 do ICH M7. Caso contrário, torna-se necessário complementar a estratégia por meio de controles analíticos ou abordagens associadas às Opções 2 ou 3 do guia.
Por fim, como destacado no ciclo ilustrado, a avaliação de purga não deve ser encarada como uma atividade estática. Novos dados experimentais, alterações na rota sintética, mudanças de processo ou informações adicionais sobre o comportamento das impurezas podem exigir a reavaliação do risco e o refinamento das premissas inicialmente adotadas. Assim, a purga deve ser entendida como um processo contínuo de aprimoramento do conhecimento do produto e do processo.
Evolução do conceito e referências recomendadas
O racional moderno de avaliação de purga foi estabelecido por Teasdale et al, que publicaram em 2013 o trabalho considerado a principal referência sobre o tema: Risk Assessment of Genotoxic Impurities in New Chemical Entities: Strategies To Demonstrate Control. Nesse artigo, foram propostos os fundamentos da avaliação de purga baseada em reatividade, solubilidade e volatilidade, abordagem posteriormente incorporada ao pensamento regulatório associado ao ICH M7.
Desde então, diversos trabalhos expandiram essa metodologia, incluindo a implementação prática da Opção 4 do ICH M7, a comparação entre fatores de purga previstos e observados experimentalmente, a aplicação em avaliações de nitrosaminas, o desenvolvimento do conceito de purge ratio e a criação da plataforma Mirabilis para padronização das avaliações. Esses estudos consolidaram a purga como uma das mais importantes ferramentas de gestão de risco para impurezas mutagênicas e nitrosaminas na indústria farmacêutica moderna.
A Spektra apoia a indústria farmacêutica na condução de avaliações de risco para impurezas mutagênicas e nitrosaminas, estudos de fate and purge, estratégias de controle alinhadas ao ICH M7, elaboração de justificativas técnicas e suporte regulatório para desenvolvimento, registro e ciclo de vida de produtos.
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Referências
Teasdale et al. (2013) – Risk Assessment of Genotoxic Impurities in New Chemical Entities: Strategies To Demonstrate Control.
Barber et al. (2017) – A Consortium-Driven Framework to Guide the Implementation of ICH M7 Option 4 Control Strategies.
Elder et al. (2015) – Evaluation and Control of Mutagenic Impurities in a Development Compound: Purge Factor Estimates versus Measured Amounts.
Leituras recomendadas:
Burns et al. (2020) – Controlling a Cohort: Use of Mirabilis-Based Purge Calculations to Understand Nitrosamine-Related Risk and Control Strategy Options.
Burns et al. (2022) – Establishing Best Practice for the Application and Support of Solubility Purge Factors.
McManus et al. (2023) – Development of the Methodology for in Silico Reactivity-Based Purge Predictions: Making Mirabilis Think Like a Chemist.
